13款药品注册申请被否,回归临床价值的药品审批

日前,国家食品药品监督管理总局在官网发布公告,公布对部分药品注册申请进行现场核查的情况结果。公告显示,14家企业13个药品注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整的问题,国家食药监管总局决定对其注册申请不予批准。
随着今年8月国务院和国家食品药品监管总局高调公布了药品医疗器械审评审批制度改革相关文件,国内新药注册“新政”全面启动。随着药品注册的门槛越来越高,不少药企的新药注册遭遇CFDA的“打假”,更多的药企则在压力下主动撤回了注册申请。
部分临床实验涉嫌作假
根据CFDA在官网发布的公告,现场核查发现14家企业13个药品注册申请的临床试验数据存在不真实、不完整的问题,CFDA据此决定不予批准其注册申请。南方日报记者查阅公告发现,其中有不少来自广东的企业及其申请注册的药品。
其中,深圳南方盈信制药有限公司和合肥久诺医药科技有限公司申报的“依普利酮片”和“依普利酮胶囊”,广东爱民药业有限公司和无锡福祈制药有限公司申报的“氨酚曲马多胶囊”,广东彼迪药业有限公司申报的“盐酸多奈哌齐分散片”。
多家上市药企撤回申请
今年8月,CFDA在官网公开《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》,宣告了我国对药品、医疗器械审评审批制度“新政”正式拉开帷幕。
今年10月15日、11月6日、11月26日、12月3日,CFDA相继发布相关企业撤回药品注册申请的公告。截至2015年12月5日,撤回药品注册申请的企业累计已经达到166家。另外,CFDA还于11月11日发布了《关于8家企业11个药品注册申请不予批准》的公告,理由是临床试验数据存在不真实、不完整的问题。
这些主动撤回申请或被CFDA宣布“不予注册”的药品,不少都来自上市药企。截至12月8日,包括恒瑞医药、康缘药业、天药股份、复星医药、灵康药业、双成药业、康恩贝、海正药业、华海药业、康芝药业、联环药业、鲁抗医药、人福医药、华润双鹤、健康元、丽珠集团、白云山、众生药业、亚太药业等19家上市药企均发布了撤回药品注册申请的公告。
业内人士指出,此前药品注册申请积压问题严重,同时药品注册重复申请、临床试验数据弄虚作假情况也屡禁不止。此次CFDA发威“打假”,一方面是以严格标准,在源头上提高新药的质量,另一方面也是“杀鸡儆猴”,明确此次改革的决心,“吓退”那些重复申报仿制药和质量水平较低的仿制药生产企业,减轻药品注册申请积压的清理压力。
该人士表示,伴随《意见》以及一系列配套政策的出台,未来重复申报仿制药和质量水平较低的仿制药生产企业将遭遇“生存危机”,而注重创新药品研发的企业则将迎来审批加速等多重“利好”,此次国家大力整顿企业药品注册申请,也有助于相关企业重视研发投入,生产出高质量的仿制药。

医药生物行业230号文:回归临床价值的药品审批,助力国内创新进程
事件:2015.11.12,CFDA官方网站发布了《关于药品注册审评审批若干政策的公告》。根据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》等有关规定,为解决药品注册申请积压问题,提高药品审评审批质量和效率,经国务院同意,实行若干药品注册审评审批政策。

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点评:本次政策的核心是提升药品审评效率,严查药品安全有效性和临床数据真实性。自7月份CFDA连续发文开启药审改革以来,首次明确提出具体政策,加强企业自觉自查能力,利好创新药及儿药等,同时从不同造假方分别进行严惩措施,有助于加速临床试验机构、委托药企、临床CRO等重新洗牌。我们重点关注以下几个方面:

仿制药

www.649.net,新药审批,仿制药要体现临床优势、新药强调临床价值和创新性,儿药成暂时的“避风港”。“对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请,申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势;无法证明具备上述优势的,不予批准。改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外”,同时儿药与创新药、老人药等一起被列入单独排队列表中,有利于未来儿药研究的积极性以及临床未满足需求的创新药、老人药的研发动力。

是指与商品名药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品。在仿制药品许可中,其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的+/-20%。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。

行业环境净化,从诚信开始。对于作假的申请人,“自发现之日起,3年内不受理其申报该品种的药品注册申请,1年内不受理其所有药品注册申请,已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查,发现弄虚作假行为的,依据《中华人民共和国药品管理法》第八十二条的规定,撤销相关药品批准证明文件,5年内不受理其所有药品注册申请。”对于作假的临床试验机构,“责令限期整改,整改完成前不接受其参与研究的申报资料,经整改仍不符合要求的,取消其相关试验资格。”经过这次洗牌,国内临床试验环境有望向有序、严谨、规范的方向发展。

很多仿制药品成分中含不同添加剂及内在成分物质,此有别于原研发药厂的药物,故认为不具有生物等效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成分的分子结构,而原研发药中其他成分的添加与仿制药不同,由此两者有疗效差异。

BE备案,前松后紧,加速审评,但是临床疗效一致性是把最终的度量衡。“自2015.12.1起,仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人应按照国家食品药品监督管理总局发布的相关指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究,保证与原研药质量的一致性。”我们认为BE备案制有助于目前仿制药的审批速度,特别是在现有国内技术现状下,但是对于强调临床疗效的一致性无疑给仿制药研发企业提出了更高的要求,特别是在后续招标分层的配合性,无疑会提高企业的研发成本及规范性研究,该政策的推出,无疑也加速了行业整合进程。

原研药

CFDA发布“限制类目录”。我们认为这种“代替”企业立项的政策,后续有待配套政策支撑。“发布《限制类药品审批目录》,对已有多个药品批准文号且有多家企业生产,生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请予以限制;限制类目录将定期更新。”我们认为CFDA作为监管部门,没有理由干涉药企产品立项的自主性,这种为了解决重复申报的初衷是好的,但是目录的遴选标准很难把握,我们认为鼓励创新、规范立项需要一个理顺后的市场化环境逐步建立,短期政策影响有限。

原研药主要指原创性新药,经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元,目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。

投资建议:针对上述政策,我们看好1)儿药相关概念股:康芝药业、山大华特、亚宝药业、济川药业、健民集团等;2)创新药研发药企:恒瑞医药、华海药业、绿叶制药等;3)临床研究CRO龙头企业:博济医药、泰格医药等。

在我国,“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。

12月3日,国家食品和药品监督管理总局发布《关于62家企业撤回87个药品注册申请的公告(2015年第259号)》(以下简称“259
号公告”),继90家企业撤回164个药品注册申请后,又有62家企业撤回87个药品注册申请。短短一周时间,撤回的药品注册申请从509个品种增加到了
596个,撤回率为36.74%。至此,1622个自查核查品种中已有近4成撤回或不批准,而其中绝大多数都是仿制药。

从7月22日的自查核查工作启动至今,食药总局持续发威,连续发文严查新药临床数据造假,提高仿制药门槛,力挺高质量仿制药和创新药的上市。

有业内人士指出,回顾整个过程,就像看一部连续剧,接连出台的各项举措,将触发“优胜劣汰”的市场效应,一场仿制药企业的大洗牌即将到来。这对于整个行业来说,无疑是一场“海啸”。

撤回名单涉及上市药企和临床机构

事实上,在食药总局发威前,不少企业抱着侥幸的态度在观望。

随着11月11日《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》发布,众多药企才意识到问题的严重性,陆续开始撤回注册申请。

根据咸达数据统计,按食药总局发布的多个公告中撤回的受理数排序,山东超越江苏排名第一位。公告撤回和不批准的受理号数占自查总数比例最大省份是陕西,已有57.58%受理号数已撤回或不批准;海南以45.24%排第二;河南以34.78%排第三。

而食药总局发布的注册申请撤回名单中,涉及不少上市公司。浙江华海药业股份有限公司、浙江康恩贝制药股份有限公司、山东鲁抗医药股份有限公司、广州白云山医药集团股份有限公司、华润双鹤药业股份有限公司、浙江亚太药业股份有限公司等多家上市公司已就此事发布公告。

在业内人士看来,仿制药申报牵涉制药企业、临床机构、CRO(医药研发合同外包服务机构)三方,数据造假三方都可能有责任。为此,临床试验机构也在此次整顿中遭公示“连坐”。

在259号文件中,首次公布撤回申请中数据的临床机构来源。其中,华中科技大学同济医院附属协和医院涉及的数量最多,达到了16个,并因为药物临床实验
数据涉嫌弄虚造假而被湖北食药监督管理局立案调查;其次是辽宁中医药大学附属第二医院,总计有9个,同样因为涉嫌数据弄虚造假而被食药总局立案调查;中南
大学湘雅三医院则以6个的数量位列第三。

CRO也不能幸免。259号公告中,提及16个合同研究机构。其中,涉及撤回数最多的是广州博
济新药临床研究中心,有8个;北京乐维生物技术有限公司和安徽万邦医药科技有限公司均有6个,并列第二,其中,北京乐维此前也因卷入了临床试验数据涉嫌弄
虚造假的事件而被公示。

药企损失惨重,投入或打水漂

根据多家上市公司发布的公告显示,各家药企对撤回的药品投入资金几十万元至几千万元不等。有企业表示,撤回申请后将积极开展仿制药质量和疗效一致性评价工作,加快公司质量、疗效确定并与原研产品质量、疗效一致的药品尽快在国内上市的步伐,比如华海药业。

但也有企业此前的投入可能会打水漂。有公司发布的公告称,公司将会对撤回的临床价值和市场前景做进一步评估后,确定是否继续进行深入的研究工作(比如浙江亚太药业股份有限公司)。

药明康德新药开发有限公司高级副总裁牟骅分析认为,企业撤回药品的注册申请,可能基于申报资料的形式/程序以及内容/质量两大方面的原因。如系前者,则
在进行相应调整后应能符合要求,重新申报后问题不大,但需为此付出时间成本和注册成本。如系后者,则可能须进行额外的/进一步的研究,甚至重新开展研究,
然后重新递交申请。如果申请人撤回申请又不再重新递交,那就意味着放弃该申报项目,相关的前期投资也就打水漂。

有业内人士指出,自查开始后,损失最为惨重的是华海药业,其撤回和不批准的受理号共有8个品种的17个注册申请撤回,另外还有两个申请因临床数据真实性存疑上了食药总局的“黑名单”,并不予批准。

记者致电浙江华海药业,但总机接线员提供的相关部门电话始终无人接听。根据华海药业近期发布的公告显示,截至目前,已在8个撤回药品上累计投入研发费用
约3800万元(含部分品种的欧美注册研发费用),本次撤回注册申请不会对公司当期经营业绩产生影响,但会因此延后相关品种的国内上市时间,短期内对公司
国内市场销售产生影响。

对于撤回的原因,华海药业的公告称,是基于目前国内临床机构的现状与问题,以及临床研究机构、合同研究组织的建
议,同时,结合国家药监局最新有关药品的审评审批政策而审慎作出的决定。另外,针对上“黑名单”一事,华海药业另发公告表示,正与委托机构全面了解核实并
查原因,目前该事项的具体影响尚不确定。

浙江康恩贝制药股份有限公司则回应新京报记者称,撤回原因以公司发布的公告为准,此次撤回布洛芬缓释胶囊药品注册申请不会对公司当期及未来生产经营与业绩产生影响。

康恩贝制药发布的公告与华海制药发布的撤回原因基本一致,而此次撤回的布洛芬缓释胶囊项目已投入研发费用约90万元人民币。

仿制药生产过剩,成造假“重灾区”

此次撤回和不予批准的药品注册申请,绝大多数都与仿制药相关。这一次,食药总局是下定了决心要拿仿制药开刀了。

今年8月,国家食药监总局副局长吴浈在国务院新闻发布会答记者问时提到,国家药品审评中心现有21000件申请待批,其中90%是化药仿制药,化学药品
里80%以上是仿制药。造成此局面的一个原因是,企业申报质量不太高,大家普遍求快,药品申报资料不完整、不规范情况比较普遍,甚至还有的资料弄虚作假。

“整个仿制药产能过剩非常严重,大量无效重复的项目在申请,以至于堵塞了审批通道。而中国的仿制药标准在以往是低于原研药的,导致仿制药的整体质量不
高。”在北京鼎臣医药管理咨询中心负责人史立臣看来,此次食药总局的决心很难被动摇,企业要再想像以前一样找点关系,做些审批之外的工作就能搞定的可能性
已经不大了。

“我们国家买的药品有时候还不到印度等国家同类仿制药疗效的一半。”北京中医药大学卫生法讲师邓勇指出,我国仿制药存在标准较低,疗效不确切的问题。这与我国药品研发能力弱,特别是生物制药和西药的研发能力薄弱有关。

据公开数据显示,我国有近5000家药企,其中仿制药企业占90%以上。根据食药总局的统计数字,中国已有的药品批准文号总数高达18.9万个,95%以上为仿制药。

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